《科创板日报》1月28日讯（记者 徐红）“注射一针后通过影像扫描就可得出全身肿瘤病灶的位置和敏感性，再通过一次或多次注射对这些肿瘤细胞进行定向杀死”，一种全新的肿瘤精准靶向疗法正在冉冉升起：

仅2023年一年，全球核药领域就已经吸引至少5家MNC强势入局。到了年底，BMS更是宣布以41亿美元的价格、溢价超100%收购RayzeBio，一家成立只有三年的生物技术初创公司，一举创下核药领域并购金额的最高纪录。

这股风很快也刮到了国内。诺华、恒瑞医药等龙头公司加速发起冲击，或是为了产品上市铺路开建中国核药工厂，或是布局迎来关键性进展，核药概念因此成为有机会穿越这个生物医药寒冬的幸运儿。

“已经看好标的，就准备投了。”在风口面前，出手一向谨慎的投资人已经有些迫不及待。据悉，开启这一轮投资风潮的正是核药中的“生物导弹”——放射性核素偶联药物。

▌抗癌迎来“核武器”

与近来年大热的ADC药物类似，核素偶联药物的基本结构同样是由“配体-连接子-载荷”三大件组成，因此往往也被称作RDC（Radionuclide Drug Conjugates）。稍有区别的是，RDC的载荷为放射性同位素，而ADC药物的载荷是化学毒素。

图|放射性核素偶联药物的结构类似于ADC药物，因此也被称为“RDC”。

此外，与ADC不同的是，RDC的连接子（linker）还需螯合能装载同位素的特定官能团结构（即螯合剂，chelator），通过螯合剂连接不同的同位素，既可用于诊断，也可用于治疗，从而形成RDC药物独有的诊疗一体化的优势。

“诊疗一体化”是未来的发展趋势，而核药是目前临床实操中唯一能够实现诊疗一体化概念的领域。

“在开始正式治疗前，医生会先给病人上（注射）诊断核药，然后通过影像学检查就可以直接看到病人体内哪里有病灶，病灶有多少，再据此设计治疗的剂量和次数。在治疗后，还可以持续地进行影像诊断，去观察治疗效果。如果觉得不够，可以再扎一针（再加剂量）。”

“所以，核药的诊疗一体化，就是让治疗更精准，还能可视化。”江波（化名）告诉《科创板日报》记者。江波是一名一级市场投资人，近期一直都在持续关注这个赛道。

而在国内某创新核药企业创始人、首席执行官孙行者（化名）看来，随着技术的更新迭代，核素偶联药物的诊疗一体化优势还在不断加强。

“因为用于诊断和治疗的核素往往不相同，所以在实操中就涉及核素的更换。现在业界在技术层面已经能够做到，不仅前面的‘导航器’，也就是靶向配体（Ligand）不用更换，有的可能连linker都不用更换，只需更换核素部分就好。而操作工序越简便的话，诊和疗也就更加容易。”他说。

作为新一代核药，RDC最终能够脱颖而出的关键，还在于它的靶向性以及由此带来的疗效。孙行者结缘核药十多年，从“前投资人”到如今的自主创业，他表示最初令其惊叹不已的正是靶向核药的精准治疗效果：

“2011年，我身边的朋友得了严重的‘乔布斯癌’（胰腺神经内分泌肿瘤），到德国接受新型靶向核药治疗之后，奇迹般地存活到现在。之后，我反复考察德国的技术并经过多方验证，我认为这种新型的诊疗技术必将大幅提升癌症治疗的效果，尤其是诊断全身扩散的中晚期癌症患者。”

核素药物的起源其实可以追溯到20世纪中叶。1951年，FDA首次批准了用于甲状腺癌诊断与治疗的碘-131（131-碘化钠）。碘-131较为特殊的是，它本身具有亲甲状腺特异性。“也就是说，由于甲状腺对碘-131比较敏感，能够直接吸附碘，因此碘-131有着天然的甲状腺靶向特性。”孙行者告诉记者。

但除此之外，传统核药基本不具备靶向性，因此需要“人造”有靶向定位作用的配体，而这也是靶向核素治疗和新一代核药RDC的由来。

▌核药风云史

回顾靶向核素治疗的兴起，一定离不开那些杰出科学家，还有优秀企业坚持不懈的努力。

1997年，由Richard Baum医生主持，全球首例靶向核素药治疗（PRRT）的临床案例在德国完成。Richard Baum是核医学临床医生，也是全球治疗核素药临床转化贡献最大的医生之一，他除了将靶向核素治疗带入神经内分泌肿瘤（NET）的治疗当中以外，还是全球最早开始177Lu-PSMA临床试验的医生。

1998年，Richard Baum在德国建立了全球第一，目前仍是规模最大的基于诊断和治疗相结合的核素药诊疗中心。在成立的25年中，每年实施超过1000个疗程的核素药治疗，尤其在神经内分泌肿瘤（NET）贡献了全球超过40%的临床数据。

PRRT（Peptide Receptor- Radionuclide Therapy，肽受体-放射性核素治疗）为神经内分泌肿瘤的治疗打开了新局面。NET细胞表面的生长抑素受体类似于一把锁，而生长抑素类似物则是打开这把锁的钥匙，当生长抑素类似物搭载上“核弹头”即放射性同位素，就成为了PRRT治疗。

时至今日，PRRT这一疗法已经成为许多神经内分泌肿瘤患者关注的“重磅核武器”。在前列腺癌上，177Lu-PSMA标记PSMA配体靶向治疗同样被认为是一种极具前景的新疗法。

在核药发展的热潮中，诺华是另一个无法绕开的话题。如果说Richard Baum是开创了靶向核药疗法的那个人，那么诺华就是将这些研究变为了现实。

“我们在ADC领域耕耘了许久，但我们并未取得成功。”在今年JPM大会现场，诺华CEO Vas Narasimhan曾颇为无奈地这样谈到自家公司为啥坚决不搞ADC。与其他MNC纷纷扎进这个圈子不同，如今在诺华的管线中，已无ADC的身影。

取而代之的是重仓RDC。2017年，诺华以39亿美元收购法国公司Advanced Accelerator Applications（AAA），获得68Ga（镓）和177Lu（镥）标记的靶向放射性诊疗一体化药物NetSpot®和Lutathera®。 次年，诺华再斥资21亿美元收购Endocyte，进一步扩充其核药管线，包括用于治疗前列腺癌的177Lu-PSMA-617（商品名：Pluvicto）和255Ac-PSMA-617。

2018年，全球首个肽受体放射性核素疗法（PRRT）获得FDA批准，正是来自诺华的RDC药物Lutathera，用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠道胰腺神经内分泌瘤。2022年3月，诺华另一款RDC产品Pluvicto亦在美获批，用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌三线治疗。

值得一提的是，自2016年以来，FDA批准了近10款RDC产品，但其中大多为诊断用药，目前全球获批上市的治疗用RDC唯有诺华的这两款产品。

上市后，两款药物都取得了不错的销售表现。特别是Pluvicto，自上市以来销售表现屡超预期，上市首年就拿下了2.71亿美元的销售额，2023前三季度销售额7.07亿美元，预计全年有望突破10亿美元。

有了诺华的成功在前，此后RDC赛道不仅热度攀升，入局者也在增多。孙行者告诉记者，“尤其是在2020、2021年之后，国内新型核药公司如雨后春笋，一下子增至二三十家，有些还是从ADC转道而来”。

而全球RDC的研发主流基本也是追随诺华的两款产品，前列腺癌和神经内分泌肿瘤依然是兵家必争之地。

▌≠“ADC”

复盘诺华的成功始末，其押注核药能够修成正果，与RDC药物的优异疗效不无关系。

极端骨痛是晚期前列腺癌的首发症状，会严重影响患者生活质量及预后，但据孙行者，“接受Pluvicto治疗后，很多患者只要打一两针（1、2个疗程），骨痛就能得到很好的缓解。”

见效快，加上疗效又好，在一定程度上还能降低患者的治疗负担。以Pluvicto为例，治疗周期一般是6个疗程，而Lutathera更少，只需治疗4个疗程，“两款药物的治疗费用均在20、30万美金左右。”他说。

另一方面，虽然经常被拿来做比较，但除了在分子结构上相似以外，ADC和RDC其实是迥然相异的两个领域。对此，孙行者也一直向记者强调，RDC不等于ADC，“在严格的学术框架内看，我们认为将RDC称之为TRT会更加恰当，TRT也就是‘Targeted Radionuclide Therapy’。”

他表示，两者的linker设计理念首先就非常不同，ADC要求的是化学毒物在靶组织中释放出来，起到治疗效果，所以linker的可裂解性对ADC发挥作用很重要。而RDC一般对于linker的要求反而是稳定，因为核素不需要脱离即能发挥作用。

RDC的应用场景也更为复杂：因为核素的半衰期较短，长则几天，短的只有几小时，所以RDC无法提前批量生产、长距离运输，这就对企业的生产配送能力提出了更高的要求。

去年12月，诺华宣布在自家产品上市前，先耗资6亿元人民币，在浙江海盐投资设立一家全新的放射性药物生产基地，一个十分重要的原因就在于此。

“有别于很多其他药物，RDC不是随取随用的货架产品。在患者接受治疗前，药物需要提前预定，确定用多少量，向企业下了订单后，再送到医院。”江波亦这样告诉记者。

因此，在孙行者看来，“在提升产能和供应体系的打造上下了非常大的功夫”，这同样是诺华的制胜关键。他表示，“RDC的商业化难度远高于ADC，哪怕是诺华，早年也曾因为经验不足，在核药的运输难度和临床应用上吃过亏。但Pluvicto后来之所以能够大卖，恰恰是因为Lutathera上市后，诺华经过这几年的打基础，已经慢慢将其供应体系铺设好。”

现在，诺华将从零开始，在核药发展还比较稚嫩的中国落地这一全新的疗法，孙行者认为其中艰难在所难免，压力也会给到国内企业，但“诺华经验”依然值得期待，无疑会给业界带来重要的借鉴及示范意义。

图|第六届进博会期间，诺华通过VR动画向观众展示放射配体疗法。

“诺华所用核素都是国外常用，但国内供应却不多的核素，比如用于诊断的68Ga（镓），因此未来在原材料的供应上可能会面临一些压力。并且因为这些核素在国内还不普及，还会有比较多的临床教育工作要去做。”

“诺华的进入会让我们这些年轻企业迎头赶上，诺华的‘劣势’还有可能是其他人的机会。”孙行者说，“我们可以做更接地气，更符合中国市场的产品。”

而对于江波来说，核药RDC的商业化壁垒之高、外资巨头的高调杀入….这些不仅不会成为他的困扰，甚至还是他看好这个赛道的理由，“因为只有这样（使用场景复杂），政策风险才低，才不容易被集采。”江波谈到，并称自己已经有了投资意向。