编者按：他们创办的公司或已是独角兽，或刚启动种子轮，或已家喻户晓，或长期身居幕后，或正起于微末，但他们都是中国新经济的微观脉搏，是这轮产业和技术升级的微观主导者和实践者，不同行业成千成万的他们的身影汇聚，投射变革的洪流。

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《科创板日报》（上海，记者 朱洁琰）讯，“此轮本来只打算融资6000-8000万美元，但由于很多投资机构都希望进来，我们不得不在超募的同时也婉拒了一些很有影响力的机构。”圣诺制药创始人、首席执行官陆阳博士发出上述感慨。

图|圣诺制药创始人、首席执行官陆阳博士

圣诺制药刚于10月23日宣布获得1.05亿美元（约7.3亿元人民币）的D轮融资。

圣诺制药成立于2007年，专注于应用核酸干扰（RNAinterference, RNAi）技术进行新药研发创制。圣诺总部位于美国马里兰州，成立的第二年在苏州生物医药产业园（Biobay）建立了国内的研发中心，以后于2012年又在广州国际生物岛(Bioisland)建立中试生产基地。

《科创板日报》记者获悉，自成立以来，圣诺制药已完成4轮融资，投资方包括旋石资本、华润正大生命科学基金、沃森生物、仙瞳资本、阳光融汇资本、越秀产业基金等，引入资本超过1.6亿美元 （约11亿元人民币）。

小干扰核酸药物是什么？为何能受到资本青睐？行业发展趋势怎么样？又有哪些企业在做？带着这些问题，《科创板日报》记者来到苏州生物医药产业园BioBAY……

从三次制药技术革命说起

为着加快推动公司的新药研发创制、扩大融资力度和准备公司上市，圣诺制药的高管们都异常忙碌。 上午11点多，陆阳博士刚处理完相关事宜匆匆来到公司，在午餐前的间隙接受了《科创板日报》记者采访。

有幸的是，记者的采访得到了公司创始人陆阳博士（PatrickLu）和中国区首席科学家路阳博士(Alan Lu)的共同接待。

谈到小干扰核酸药物，陆阳决定先从制药技术领域的三次革命说起，“第一次技术革命就是小分子化药，100多年以前把水杨酸提取出来，搞清楚了结构后，又实现了实验室合成和产业化的阿司匹林，现在阿司匹林每年能卖70亿片。”

1953年，美国生化学家沃森和英国物理学家克里克提出了DNA双螺旋结构模型，拉开了第二次产业革命的序幕。以后几十年慢慢形成了大分子生物药的产业化，和位于旧金山的基因泰克（Genentech, 现属罗氏制药集团），位于洛杉矶的安进（Amgen）制药等一大批生物药制药巨头。

第三次制药技术革命就是在本世纪之交时，最早由美国提出的精准治疗，“小干扰核酸就是精准治疗里的一个重要技术，它和其它小分子化药，大分子生物药不一样的是，需要进入到细胞质中起到基因沉默的作用，可以算是大分子化药类型。”

路阳插话举例说，“一个造成疾病基因过量表达的蛋白导致的危害就好像家里水龙头漏水外溢导致的危害。而目前常用的小分子化药和大分子生物药治疗方式，相当于用拖把不断地把积水地面的漏水擦抹干净，并没有从源头上止住漏水的危害。而核酸干扰药物的治疗方式，相当于直接把水龙头关小和漏水口堵住，具备更为精准有效的特点。”

用科学的语言来讲，核酸干扰（RNAi）药物与小分子化药、单克隆抗体等大分子生物药的作用机理不同，它可以从mRNA层面直接抑制造成疾病的蛋白生成。也正因为如此，核酸干扰药物必须要进入细胞内才可以启动RNAi， 导入系统就成了关键。

导入技术取得突破 核酸干扰成药获得资本青睐

导入系统掣肘RNAi药物发展多年，近年终于取得重大突破。美国Alnylam公司率先突破使用脂质体纳米颗粒导入技术，导致第一个核酸干扰药物ONPATTRO (patisiran)获得美国FDA批准上市。

在进一步发展出GalNAc共轭连接技术的基础上，已经连续有GIVLAARI (givosiran) 获批，Lumasiran 和Inclisiran 显示良好临床治疗效果 ，基本上解决了早期RNAi药物研发中遇到的靶向性差、脱靶效应严重和稳定性差等痛点。

据了解，目前已经在有多项临床研究的RNAi药物导入技术可分为三大类，除了上述脂质体纳米颗粒技术和GalNAc共轭连接技术外，还有一类就是多肽纳米导入系统，而圣诺制药目前研发进展最快的小干扰核酸药物STP705采用的正是该技术。STP705已进入治疗鳞状皮肤癌的二期临床研究，其直接降低TGF-β1和COX-2表达的双重靶向抑制特性和多肽纳米粒增强小干扰核酸的体内导入的优势，导致其极为令人振奋的治疗效果。

关于导入系统的特点，陆阳向《科创板日报》记者解释说，“如果我们把基于纳米颗粒的核酸药物导入系统做一个比较的话，那么基于脂质体技术的纳米颗粒（LNP，lipidnanoparticle）更像一个光滑的皮球：其空心部分装满了小干扰核酸分子。而多肽纳米颗粒（PNP, Peptide-nanoparticle）导入技术更像是一个毛线团：多肽和小干扰核酸分子纠缠环绕在一起。”

因此，这两类纳米颗粒导入系统在进入细胞的靶向性和效率上有所差别，而后者具备更多优势。如果同GalNAc偶联技术进行比较，PNP导入系统还相对在早期，只有STP705二期临床的成功例证。但就其应用于肿瘤治疗和纤维化疾病治疗的尝试，可见这一导入系统对核酸干扰药物的应用前景具备巨大潜力。

早期已经在核酸干扰技术领域投入和撤出的跨国药企又开始重新捕获该领域中已在成药晚期的成熟产品：如诺华药业于2019年11月以总价约97亿美元现金收购The Medicines Company，获得后者的重磅产品：一个以PCSK9为靶点的核酸干扰创新药（Inclisiran）。该长效PCSK9抑制剂可用于调节低密度脂蛋白胆固醇的代谢，直接涉及心血管治疗领域的巨大市场需求。其每年注射两针的给药安排远远优于其他公司正在销售的需要每个月注射一次的PCSK9蛋白和抗体抑制剂。

陆阳认为，诺华并购TMC是一个里程碑事件，表明RNAi不但可以用来开发如Alnylam专注的罕见病药物，而且可以成为具有巨大的市场需求的调节血脂的药物。“这个降血脂的药就是有巨大市场需求的药物。”

伴随着国际上核酸干扰药物领域在导入技术领域的突破和以及多个新产品的获批，针对这一领域新药的研发创制在中国已经引起了投资界的普遍关注，甚至可以说是掀起了一股投资热潮。自2019年起，中国从事RNAi药物研发创的两家头部企业，圣诺制药和瑞博生物相继获得数亿元人民币级的大额投资。

谈及自家进展最快的STP705，陆阳博士表示：该药物目前已在美国开展治疗非黑色素瘤皮肤癌的临床二期试验，预计会在2022年申报NDA。“这个药不止一个适应症，可广泛应用于抗肿瘤和治疗纤维化的应用。仅拿非黑色素瘤皮肤癌来说，美国每年新增大约100万病例，而且没有FDA批准的专项用药。

目前主要的治疗方法为手术切除或者激光灼烧治疗，导致治疗过程和治疗效果都不甚满意，况且治疗后会留下伤疤。刚刚完成的临床2a期结果显示，STP705药物治疗后不但可以观察到在病灶中肿瘤细胞完全消除，而且没有发现由于用药引起的皮肤不良反应。进一步的组织学分析治疗组中可发现显著的靶点敲低和大量的CD4+和CD8+T细胞在肿瘤组织中的浸润，同时可见到与肿瘤生长相关的一些下游靶点也被下调。所有这些与作用机理相关的结果更好地揭示了STP705通过增强肿瘤免疫而达到的抗肿瘤作用机理。

路阳博士补充道，“如果我们可以为上述病例的一半提供治疗，每个疗程需要是1500美元，这个市场将是巨大的。根据WHO的一份2019年的报告，我们发现虽然在亚洲总体发病率只占全球的7.8%，但死于非黑皮肤癌的患者占全球同类病人死亡人数的42%, 这实实在在地反映出在亚洲包括在中国针对非黑皮肤癌的诊断和治疗上的严重缺失，以及巨大的市场急需。“

前景广阔，还有局限和差距

陆阳博士表示，我们在成功的2期临床试验的基础上，将充分利用STP705的优势和特点，开拓其在肝癌、头颈部癌和膀胱癌的临床试验。基于STP707（全身给药的TGF-b1和COX2小干扰核酸）临床前的有效性和安全性试验结果，我们还将推动该药物通过静脉给药的一篮子临床试验，用于治疗胰腺癌和各类肝癌。

“同时我们也正在扩展我们给药技术平台及其应用，包括我们自主创新的小肽半乳糖胺偶联（PDoV-GalNAc）技术、小核酸化药偶联（siRNA-chemo-conjugate） 技术等”。陆阳也承认，整个RNAi药物应用领域还存在着很大局限。仅有的以肝实质细胞靶向为主导的GalNAc偶联技术和脂质体纳米颗粒技术是不够的，圣诺制药独家的多肽纳米（PNP）导入技术将为肿瘤治疗、纤维化治疗和抗病毒治疗的核酸干扰药物提供一个行之有效平台。现在仅有的三种导入系统也很有可能被未来更多的给药体系所丰富。”

路阳还指出，目前国内和美国在核酸干扰药物创制领域相比还有差距，“美国这个领域的上市公司差不多就有10家，旗舰企业Alnylam的市值已超过150亿美元，但国内目前还没有专门做核酸干扰制药的上市公司。”

与此同时，陆阳博士向《科创板日报》记者透露，圣诺制药有可能成为国内首家在香港上市的专门从事RNAi药物的创新企业。目前圣诺制药已经启动数额在8000万美元左右pre-IPO融资，预计将在2021年第一季度完成，为公司在2021年年中前往香港上市提供坚实基础。