《科创板日报》6月11日讯（记者 徐红）美国临床肿瘤学会（ASCO）年会历来就是新药竞技的顶级舞台，而今年最耀眼的高光无疑属于RAS靶点。

当Revolution Medicines宣布，其口服RAS抑制剂Daraxonrasib（RMC-6236）在Ⅲ期RASolute 302（NCT06625320）试验中达到“全线阳性”，OS（总生存期）与PFS（无进展生存期）数据双双翻倍，客观缓解率（ORR）更是跃升至三倍之高，整个会场瞬间沸腾，台下观众集体起立鼓掌，这一幕也成为了本届大会最燃的名场面。

RMC-6236的成功无疑给沉寂已久的胰腺癌领域投下了一颗重磅炸弹。作为该领域最受瞩目的种子选手，它凭借早期临床展现出的惊艳疗效，获准跳过常规流程，直接从Ⅰ期迈入Ⅲ期，一路走来始终承载着巨大期待。

它的成功，不仅标志着RAS这一曾经的“不可成药”靶点迎来了里程碑式突破，作为领头羊，它更为后来者指明了方向。眼下，国内外药企已在这一赛道展开密集布局，国产RAS抑制剂亦紧随其后，正处于加速追赶的关键阶段。

▌从“不可成药”到“分子胶”的逆袭

RAS基因是人体细胞生长的关键开关，精密调控着细胞的生长、休眠、修复与分裂节奏。然而，一旦该基因发生突变，这套精密系统便会瞬间失控。突变的RAS如同卡死在“开启”状态的开关，持续向细胞发出疯狂增殖的指令，最终演变为肆虐的肿瘤。

自1982年被确认为癌症驱动因子以来，RAS便成了靶向药物研发的“圣杯”。但在随后的四十多年间，由于其蛋白表面光滑、缺乏药物结合的位点，针对这一堡垒的研发屡遭挫败，RAS也因此被贴上了“不可成药”的标签。

转机始于2013年，加州大学旧金山分校（UCSF）的Kevan Shokat团队在《Nature》发表了一项里程碑式的研究，首次找到了撬动KRAS的支点。

他们证实，针对KRAS G12C这个特定亚型，可以利用其特有的半胱氨酸残基作为一个“锚点”，通过共价结合的方式锁定并失活该蛋白。这一发现一举打破了长达三十年的僵局。

随后工业界迅速跟进。2021年5月安进（Amgen）的Sotorasib与2022年12月百时美施贵宝（BMS）的Adagrasib相继获FDA批准上市，标志着KRAS G12C靶点正式迈入商业兑现期。

然而，这依然只是一场局部胜利。G12C是KRAS突变家族中最小的子集之一，在全部KRAS突变中占比不足15%，且主要集中于吸烟相关的肺腺癌。相比之下，G12D和G12V才是大头，两者合计覆盖超过半数的KRAS突变患者。

这一差距在“癌王”胰腺癌中尤为明显。胰腺癌是所有实体瘤中KRAS阳性率最高的癌种，其中G12D和G12V合计占比超7成，而G12C突变仅占约1%-3%，现有的KRAS G12C抑制剂对其意义有限。

与此同时，第一代KRAS G12C抑制剂的商业化表现亦未达到预期。Sotorasib的年销售额长期徘徊在2–3亿美元量级，Adagrasib也仅在1–2亿美元区间。受此影响，产业界开始寻找新的策略方向。

Revolution Medicines正是这一转向中的关键玩家。公司成立于2014年，由Kevan Shokat教授等三位创始人联合Third Rock Ventures共同创办。2018年，公司通过收购Warp Drive Bio 获得其tri-complex（三复合物）抑制剂平台和SMART药物发现平台，而RMC-6236正是这个平台的旗舰产物。

RMC‑6236最早是在2023年ESMO大会上崭露头角，当时公布的I/1b期数据显示，在重度经治的KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌（PDAC）患者中，它不仅能让肿瘤缩小，而且还覆盖了G12D、G12V、G12R 等多个亚型。这种“跨突变、跨瘤种，且在末线有效”的信号，直接把市场对泛RAS药物的期待，从“概念可行”抬升至“有可能改写标准治疗”。

2024年下半年，公司启动了关键注册性III期RASolute-302研究，这是一项全球多中心、随机、开放标签的研究，旨在头对头对比RMC-6236与标准化疗（SOC）的疗效，目标人群锁定为既往接受过一线治疗的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者。

在本次ASCO大会上，完整数据首次揭晓便技惊四座。亚利桑那大学癌症中心血液肿瘤科主任Rachna Shroff评价这一数据“史无前例”，对胰腺癌患者意义重大；ASCO首席医疗官Julie Gralow更是称之为“大满贯”。

RMC‑6236之所以能成为破局者，核心在于其“三元复合物”的独特设计。面对RAS这枚“光滑的玻璃球”，它干脆放弃硬抓，转而充当“分子胶”：先与细胞内高丰度的伴侣蛋白CypA牢牢结合，形成一个稳定的“药物‑支架”复合体；再以此为核心，在原本缺乏结合位点的靶点表面创造可成药口袋，从而巧妙解决了那个曾困扰学界四十年的难题。

在朴拙资本的执行合伙苗天一看来，RMC‑6236的成功无疑将把RAS赛道推向新的高度。RMC-6236在III期研究中使胰腺癌患者中位生存期从6.7个月延长至13.2个月，死亡风险降低60%，数据发布当日Revolution Medicines股价暴涨39%，阿斯利康等巨头已通过20亿美元合作入局，全球范围内泛RAS抑制剂研发热潮有望进一步加速。

“不过能不能‘彻底带火’这个赛道仍需更多临床验证。目前RMC-6236的皮疹发生率接近九成，且尚未在肺癌、结直肠癌等更大适应症中证明同样疗效，RAS靶点的全面攻克仍需时间。”苗天一向《科创板日报》记者表示。

▌百亿美金赛道上的国产突围

作为实体瘤中最常见的致癌基因突变之一，KRAS的突破往往意味着改写游戏规则。RMC‑6236的横空出世，早已被业界预判为即将席卷全球肿瘤药市场的现象级爆款。

从市场规模来看，胰腺癌全球年新发病例超49万，二线治疗市场预计达50亿美元，若拓展至一线及联合治疗，单适应症峰值销售额有望突破100亿美元；考虑到其泛RAS覆盖特性，未来若能进军肺癌（约25%患者携带RAS突变）、结直肠癌（40-50%突变率）等更大适应症，其理论峰值销售额更是有望冲击200至300亿美元。

巨大的市场潜力背后，是极度迫切的临床刚需。今年5月，美国FDA已火速批准RMC‑6236的“扩大准入”（Expanded Access，即同情用药）申请。这意味着，该药虽未正式获批上市，但符合条件的患者可通过医生申请用药。

“我们现在每天都会接到大量的患者咨询，大家都盼着能早一天用上。”盛诺一家创始人蔡强告诉《科创板日报》记者，“我们在美国也和各家医院保持了密切的沟通，但美国本土患者都在排队，医院资源肯定优先现有就诊者。”

另一方面，由于临床试验主要在美国开展，蔡强告诉记者，因此现在实际上是“只有美国有药”。所以对于美国以外的患者而言，这款“神药”仍是一个看得见却摸不着的希望。虽然业内预计三季度它将正式获批上市，届时可及性会提高，但也仅仅只是“买得到”而已，其定价注定不会便宜。

这无疑给了国产力量最好的补位机会。国产KRAS赛道早已风起云涌，且研发方向已从早期的“Fast-follow”（快速跟随）转向“First-in-class”（同类首创）的探索，同时不再局限于单一的G12C突变，而是向更难啃的G12D以及泛RAS领域进军。

在这场突围战中，企业分化出不同的进攻策略。其一是“硬刚”RMC-6236的泛RAS分子胶路线，包括劲方医药的GFH276、嘉越医药的JYP0015以及阿诺医药/奥赛康的AN9025等在内，紧追Revolution Medicines的步伐，试图通过CypA分子胶机制实现对全谱RAS突变的覆盖。

第二条则主打“差异化”。鉴于RMC-6236存在同时抑制KRAS、HRAS、NRAS带来的潜在毒性风险，加科思开发的JAB-23E73则是一种选择性pan-KRAS抑制剂，旨在避开对HRAS/NRAS的抑制，实现“高效低毒”。去年，加科思已将JAB-23E73的全球权益授权给阿斯利康，交易总金额达3.68亿美元。

而不同于前两者的广谱思路，恒瑞医药走的依然是“精准打击”路线。其自主研发的HRS-4642，不仅是全球首个进入Ⅲ期临床的KRAS G12D抑制剂，更是深度绑定了中国临床需求。据《科创板日报》记者此前了解，真实世界数据显示，G12D突变是中国胰腺癌患者中最主流的突变亚型，HRS-4642正是基于这一本土流行病学特征而开发。

RMC-6236的成功不仅是一款药物的胜利，更是资本市场的发令枪。

据苗天一判断，它将触发RAS赛道一轮系统性的价值重估。首先是底层逻辑的重塑，它彻底击碎了RAS“不可成药”的魔咒，而相关管线估值基准也将从过去的“临床风险折价”转向”商业化潜力溢价”。

在此背景下，国产核心管线将迎来价值重估契机。加科思、劲方医药等布局泛KRAS抑制剂的企业，已率先获得资本关注，并且市场对其估值逻辑将从"早期研发价值"向"临床价值+商业化潜力"的双重维度加速重构。

最后是赛道分化的加剧。苗天一认为，具备三元复合物机制、肿瘤选择性富集等核心技术壁垒的管线将获得更高估值溢价，而传统等位基因特异性抑制剂可能面临估值回调，同时推动资本向RAS信号通路上下游（如SOS1、SHP2）等联合治疗方向流动，从而形成全产业链估值重构的良性循环。

从G12C的内卷到G12D的突围，再到泛RAS的卡位战，中国药企能否在这一个百亿美金的市场中，给国人一个不用漂洋过海就能用上“救命药”的底气，这或许将是接下来肿瘤用药市场最值得期待的变局之一。