《科创板日报》2月26日讯（记者 徐红）2025年，全球“药王”宝座完成了一次引人瞩目的更迭，礼来的“明星单品”替尔泊肽以365.07亿美元的骄人战绩强势登顶，成为新一届全球药物销售冠军。

紧随其后的，是其老对手诺和诺德的司美格鲁肽，2025年销售额达到361亿美元，以4亿美元的微小差距位居次席。

替尔泊肽和司美格鲁肽同属GLP-1受体激动剂家族。它们的双双登顶，不仅是GLP-1类药物的一次重大胜利，也标志着代谢性疾病的治疗进入了一个全新时代。其核心适应症——2型糖尿病和肥胖症，正影响着全球数亿患者，市场潜力巨大。特别是近年来减肥市场的爆发性增长，成为了推动这场“药王”更迭的关键引擎。

在这一场激烈的角逐中，替尔泊肽的崛起速度尤其令人称奇，从2022年获批上市，到2025年问鼎“药王”，全程仅用了不到四年，刷新了行业纪录。

在许多人看来，它的成功关键在于其创新的双靶点作用机制。然而鲜有人知的是，如同众多传奇药物一样，替尔泊肽的登顶绝非偶然。它的背后，是一段曾被长期忽视的靶点逆袭之路，是科研路上无数次挫败后的不懈坚持，更是一场由时机、科学与信念共同铸就的传奇。

▌GLP-1的崛起与“药王”更迭

全球药品百强榜从来不只是商业销售的成绩单，它还是映照行业未来的“风向标”。正因如此，“药王”之争向来就备受瞩目。

回顾过去十余年，最具代表性的“药王”当属艾伯维的修美乐（Humira，阿达木单抗）。它曾创下连续九年（2012-2020年）霸榜的超长记录，销售额从2012年的93亿美元一路攀升至2020年的198亿美元，几乎以一己之力定义了一个时代。

随后，辉瑞与BioNTech联合开发的新冠疫苗Comirnaty凭借疫情红利，在2021年以368亿美元、2022年以378亿美元的销售额两度摘冠。然而，其巅峰如潮水般来得迅猛，也随着疫情平息而快速褪去。

2023年起，“药王”宝座迎来新主，由默沙东的PD-1抑制剂K药（Keytruda）接棒，2023年销售额达到250亿美元，2024年又进一步攀升至295亿美元。

此次替尔泊肽（Tirzepatide）的登顶是荣光的更迭，也是新一代“药王”的加速崛起。从上市到摘得“药王”桂冠，用时还不到4年，相比修美乐的11年、K药的10年，呈现出惊人的“加速”趋势。

而且属于替尔泊肽的时代或许才刚刚开启。有预测指出，到2030年，全球销售额前十的药物中，GLP-1类药物或将占据近半席位，而替尔泊肽也有望在未来多年持续蝉联“药王”。

每一代“药王”的诞生，都交织着艰辛的探索、偶然的发现与持之以恒的突破。GLP-1类药物从一种人体内的天然激素，逐步发展为代谢疾病治疗的核心力量，正是这样一段跨越四十多年的科学征程。

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）最初是作为一类革新性的降糖药物登上舞台的。当我们进食后，食物（特别是碳水化合物和脂肪）在肠道被分解，会刺激肠道L细胞分泌GLP-1。

尽管GLP-1不直接调控血糖，但它能够促进胰腺β细胞分泌胰岛素，同时抑制α细胞分泌升糖激素胰高血糖素，以减少餐后血糖波动。

更为神奇的是，只有在餐后血糖升高的情况下，GLP-1才会积极工作发挥降糖作用，而在血糖水平正常时，它的作用便会减弱。正是这种独特的“葡萄糖浓度依赖性”机制，使得它在有效降糖的同时，还不容易引发低血糖，因此也被视为是一种非常优秀的降糖药。

GLP-1类药物带给人们的惊喜远不止于此。在针对2型糖尿病的临床应用中，研究人员又意外发现，使用GLP-1药物的患者体重显著减轻。

这一现象立刻点燃了科学界的探索热情。进一步研究发现，GLP-1受体不仅分布于胰腺，还广泛存在于大脑下丘脑（食欲中枢）和胃肠道。当药物激活这些受体，会让人产生强烈的饱腹感，同时它还会延缓胃排空，从而减少食物的摄入与吸收，实现体重的有效控制。

正是这一发现，使GLP-1类药物实现了从“降糖利器”到“减重明星”的华丽转身，制药界开始有目的地研发兼具降糖和减重效果的药物，并推动GLP-1疗法不断迭代升级。

GLP-1药物的发展，是一部从“单打独斗”到“协同作战”、从“短效”走向“长效”乃至“口服”的进化史。

在这一进程中，诺和诺德开发的利拉鲁肽是GLP-1减肥药领域的一个重要里程碑。它通过对人GLP-1分子进行修饰，将其半衰期延长至十多个小时，从而实现了每日仅需注射一次的用药方式。2014年，利拉鲁肽获FDA批准用于肥胖症治疗，首次明确了GLP-1受体激动剂在减重方面的疗效。

随后迎来的是周制剂的登场。同是出自诺和诺德的司美格鲁肽，通过对分子结构的进一步优化，大幅延长了半衰期，每周只需注射一次，显著提升了用药便利性。加之减重效果突出，司美格鲁肽一度还曾风靡全球。

为了追求更优疗效，当前GLP-1减肥药的研发已迈入“多靶点激动剂”时代。礼来公司的替尔泊肽便是这一领域的典型代表，作为GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）和GLP-1受体的双重激动剂，替尔泊肽进一步提升了减重效果的上限。头对头研究显示，在多项减重指标上，替尔泊肽的表现均优于单靶点药物司美格鲁肽。

▌从“弃子”到“王牌”的逆袭

在“药王”的争夺战中，相比替尔泊肽的后来居上，司美格鲁肽的经历可谓充满戏剧性。2024年，它以2亿美元的微小差距惜败于默沙东的K药（帕博利珠单抗）；2025年，当它终于反超K药后，却又不敌同赛道的替尔泊肽，再度屈居亚军。

司美格鲁肽算得上是GLP-1减肥药的“开路先锋”，曾一手带火了这个百亿赛道，但为何在冲击“药王”宝座的路上总是“棋差一着”？

故事还要从一个曾被长期忽视的靶点——GIP说起。它一度被视为代谢领域的“弃子”，却在科学的坚持下，完成了一场传奇的“王牌”逆袭。

GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）是人体内另一种天然的肠促胰岛素。在替尔泊肽问世前，制药界普遍认为GIP受体在糖尿病患者身上是“失效”的。彼时，GLP-1类药物市场也由单靶点药物（如诺和诺德的利拉鲁肽）主导，各大药企都集中火力，扎堆于GLP-1这一靶点的研发竞争。

然而，礼来公司的研发团队，在化学家Richard DiMarchi博士的引领下，提出了一个颠覆性假设：GIP受体并非失灵，只是缺少一位“最佳搭档”。正是基于这一思路，他们开发出全球首款GLP-1/GIP双靶点激动剂分子，并于2016年正式启动了替尔泊肽的研发项目。

替尔泊肽的核心优势，就在于GLP-1与GIP的协同作用。一位曾任职于礼来，并参与了替尔泊肽早期研发的业内专家告诉《科创板日报》记者：“当这两个靶点被同时激活，GIP不仅能增强GLP-1的降糖和减重效果，更重要的是，它能显著抑制GLP-1引起的恶心、呕吐等胃肠道不良反应。”这就意味着，患者可以在较短的时间内，更快用上GLP-1的有效高剂量，无需因副作用而缓慢调整用药。

相比之下，司美格鲁肽虽然也可以通过逐步增加用量的“滴定”方式，帮助身体逐渐耐受、减轻副作用，但许多求瘦心切的减肥者往往缺乏这样的耐心。因此，司美格鲁肽常被诟病“副作用明显”，而替尔泊肽则凭借GIP的“护航”作用，实现了快速起效与良好耐受性的平衡，这正是其脱颖而出的重要原因。

值得一提的是，替尔泊肽虽然被归类为GLP-1/GIP双靶点激动剂，但其分子设计中对GIP靶点的激活能力更强，因此为了达到理想的减重效果，在临床使用中其剂量显著高于单一GLP-1受体激动剂司美格鲁肽。

替尔泊肽的使用通常从2.5毫克开始，之后大约每四周提高一次剂量，很多人最终维持在每周10或15毫克的水平。相比之下，司美格鲁肽（减重版）的起步剂量要低得多，从0.25毫克开始，同样每四周逐步增加，最终维持在每周2.4毫克。

因此，这也为GLP-1/GIP双靶点药物的后续研发提供了新的方向，通过增强药物中GLP-1组分的活性，或有望在维持疗效的同时减少用药剂量，从而降低生产成本和治疗负担。

回顾替尔泊肽的成长之路，它的成功并非一蹴而就，而是一场跨越重重技术障碍与内部质疑的“厚积薄发”之战。礼来之所以能在这条路上跑出“加速度”，离不开其在GLP-1受体激动剂领域的深厚积累和长期坚持。

尽管礼来很早就确立了开发GLP-1/GIP双靶点激动剂的研发方向，但初代分子却因半衰期过短和严重呕吐反应，被FDA叫停。为此，礼来的研发团队历经艰难的技术攻坚，最终大幅延长了半衰期并显著改善了安全性。即便在技术上取得突破，公司在内部决策中也面临过不小挑战，比如在追加研发预算时，就曾遭受来自股东的质疑。

替尔泊肽并非这个赛道上最早出发的选手。在它之前，由Richard DiMarchi教授参与创立的Marcadia Biotech公司开发的MAR701，才是全球首个进入临床试验的GLP-1/GIP双靶点激动剂。

2010年，罗氏以超过5亿美元的价格收购Marcadia Biotech公司，并获得了MAR701。遗憾的是，由于后续临床试验未能达到预期目标，该项目最终被终止。MAR701的故事，生动诠释了药物研发中“先行者”与“最终成功者”之间的距离。

成为替尔泊肽这样的“成功者”，离不开远见、耐心以及承受失败的勇气。真正的医药创新，不会因他人的失败而轻言放弃，而是聚焦有潜力的赛道做持续的投入、长期的耕耘。若等到别人做出爆款再去追赶，往往为时已晚。

每一个重磅新药的诞生，都必然承载着无数次的探索、优化与坚持。