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本期访谈人物:
丹码生物联合创始人、首席执行官,邴楠
|个人介绍:
邴楠博士是丹码生物的联合创始人兼首席执行官。在创办丹码生物前,他曾担任辉瑞公司人类遗传学靶标学高级总监。在辉瑞任职期间,他利用遗传学数据成功推动多个全球首创的候选药物管线进入临床阶段,并取得了临床验证和成功获批。
在加入辉瑞之前,邴楠博士在葛兰素史克的遗传学部门担任研究员一职。他在辉瑞和葛兰素史克共任职16年,是一位在跨国制药公司拥有丰富经验的华人高管,特别是在利用遗传学数据推动创新药物研发方面,拥有独特的思考和见解。
|第一标签:
疾病遗传学家,生物医药创业人
|公司简介:
丹码生物(D2M)成立于2020年,由原辉瑞公司人类遗传学靶标学高级总监邴楠博士,和原德国默克肿瘤免疫学总监章东博士共同创立。D2M的名字寓意着"Data to Medicine",即通过疾病遗传学和多组学大数据驱动创新,致力于成为全球领先的医药公司。
团队汇聚了一群在产业经验和学术背景上都极为丰富的科学家,涵盖从基因组学大数据分析靶标发现确认,到大分子药物开发验证生产,以及临床开发的全产业链。丹码生物通过自主基因组学数据分析平台,发现高度可信的新靶标,打造高质量的药物分子,提高临床成功率。
2023年12月底,丹码生物收到了其首个管线——DM919泛瘤种适应症检查点抑制剂单抗的IND(新药临床试验申请)的FDA批件,将在中美开展多中心临床试验,评估单药治疗及与anti-PD1单抗联合治疗在晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。
在国内创新药蓬勃发展的当下,创新药企收获IND批件并不算稀奇,但丹码生物的DM919是条相对特殊的管线,它的靶点是基于遗传学数据发现的,且有望成为全球NK及T细胞检查点抑制剂的First-in-class药物(首创新药)。
用遗传学去做全新靶点的药物开发,是条少有人走的路。传统的新药靶点研发,是通过生物学机制的积累,信号通路先在体外验证,再进行动物实验最后在人体上验证。这个过程中,靶点和生物学机制的不确定性强、失败率高,是first-in-class药物研发的“难关”。
丹码生物却提供了一种新思路。公司创始人邴楠博士说,“传统药物开发的瓶颈,是进入人体临床后的高失败率,这是因为动物实验和体外实验跟人体的环境本身就有巨大差异。但通过人类遗传学进行药物开发,一开始就是从人类数据出发,直接验证是否在人身上有效,这是个根本性的改变。”
研究显示,有遗传基因数据支持的新药研发项目,II期临床成功率得到2倍以上的提高。遗传学数据驱动的价值,不仅体现在提高了临床药物开发的成功率上,更关键的是能不断挖掘出可信度高的全新靶点。在丹码生物的在研管线中,进度最快的三条有两条都有First-in-class的潜力,还储备了多个全球首创靶点。
用遗传学驱动靶标发现
把“遗传学”和“新药研发”结合起来,跟创始人邴楠博士的职业路径有关。他二十多年的学习和研究生涯都专注在遗传学领域,2004年获得弗吉尼亚理工大学遗传学和生物信息学博士学位后,加入GSK人类遗传学团队,在那里潜心耕耘了8年时间。
在当时的大型跨国药企中,用遗传学驱动药物发现也还在摸索阶段。但随着全基因组关联技术日趋成熟,大量的疾病相关遗传学发现开始涌现,这些技术揭示了数十万个遗传变异与复杂的、多基因的常见疾病之间的关联,即主要由多个基因变异和环境中外在因素的综合效应引起的疾病。
但遗传学数据如何直接影响到新药研发,在跨国药企里也是个新课题,邴楠博士是最早系统性研究这一方向的人之一。
2012年,他加入了辉瑞,领导并建立了辉瑞的遗传学团队。当时,辉瑞的一款白介素6(IL6)抗体已经处于临床II期。根据生物学及商业上的判断,系统性红斑狼疮被选定为适应症。而罗氏的IL6受体抗体则选择了类风湿性关节炎适应症,且已进入临床III期。
在2013年年底,Nature上首次发表了类风湿性关节炎的全基因组关联实验,数据发现,IL6受体的遗传变异与类风湿性关节炎强烈相关。基于此,他带领团队按照此遗传变异做了一系列分析,发现IL6受体的遗传变异与系统性红斑狼疮没有相关性。
此后的临床数据也验证了邴楠博士的遗传学数据判断:辉瑞的IL6抗体在系统性红斑狼疮的临床II期没有达到有效终点、而罗氏的IL6受体抗体在类风湿性关节炎的III期获得成功,并最终获批。这也是他第一次亲身感受到,遗传学数据在新药研发上的指导作用。
遗传学团队的价值得到公司内部认可后,邴楠博士参与了辉瑞几乎所有自免疾病前期药物项目的开发,利用遗传学数据衡量项目立项的依据,推动多个项目进入临床。其中就包括TL1A抗体项目。当时,辉瑞是全球首家做TL1A药物研发的药企。但其内部对推动TL1A项目是有争议的,因为缺乏有效的与TL1A相关的动物模型,以及对TL1A抗体某些特性上的顾虑,辉瑞内部一度将TL1A重新进行评估,甚至考虑停止研发。
邴楠博士根据遗传学数据,提出了对TL1A靶点在炎症性肠病上的强烈支持:TL1A及其受体DcR3在全基因组关联上与炎症性肠病强烈相关。而这种受体和配体在全基因组关联上展现出与同一疾病显著关联的现象非常少见。
在邴楠博士提供的充分细致的遗传学数据支持下,辉瑞管理层最终决定将该管线推向临床,其后临床二期数据果然表现优秀。2023年下半年,辉瑞和Roivent将其共同拥有的用于治疗炎症性肠病的新型TL1A抗体,以72亿美元转让给罗氏。
一个个项目从邴楠手上走过,多样化且真实有效的数据表现,让他意识到,遗传学数据分析,有显著系统性降低新药研发风险的能力。
用他的话说,“什么样遗传学数据支持的靶点最终可能走到成药?什么程度的遗传学证据可以判断项目的成败?这条路的规律慢慢变得清晰,并不是仅限于某个具体的项目,而是能规律性地重复。这意味着我们还能做更多。”
创业顺理成章地成为下一个选择。于是,邴楠和共同合伙人章东博士共同创建了自己的公司,探索新药研发的途径。章东博士原为德国默克肿瘤免疫学总监,拥有15年默克雪兰诺免疫治疗药物研发经验和9年哈佛大学医学院的学界经验,领导了超过10款抗体新药研发,包括全球第四个获批的抗PD(L)-1抗体Avelumab。
两位在制药界打拼近20年的“老将”强强组合,充分发挥了邴楠在遗传学方面的积累以及章东在新药开发上的经验,将遗传学数据分析的方法论平台化,推动更多FIC新药的研发。
他们把新公司命名为“D2M”(丹码生物),即Data to Medicine(数据驱动药物创新)。
丹码“出发”
作为一家新生的创新药企,丹码生物的发展节奏是相当快的。
2020年,丹码生物在波士顿成立,随后在苏州搭建中国团队。在很短时间内,丹码吸引了众多包括出自哈佛,麻州理工遗传信息和生物研究领域的顶尖人才,以及在国际制药龙头企业耕耘多年的制药行业专业人士。
现今,丹码生物不仅拥有强大算力,以及数据挖掘、清理、计算方面的生物信息学人员,还有能够应用遗传学结论,将制药工业知识融会贯通的药物研发人员。
丹码于2020年8月完成了pre-A轮融资。成立不久就赶上了疫情,但这并没有打乱丹码的节奏,2022年两条核心管线DM926、DM919的临床前数据,分别在AACR年会和SITC年会上首次披露。紧接着,丹码生物完成了由德联资本、龙磐投资、融汇资本参与的A轮融资。在创新药企“融资寒冬”的当下,难能可贵。
2023年底的IND获批,是丹码生物由临床前迈入临床阶段的重要节点,这也是验证其方法论“虚拟用药”和“虚拟临床”的真正起点。这是邴楠对遗传学平台分析的通俗化描述。他进一步解释,传统药物研发是先观测动物模型,再进入人体临床试验。“临床I/II期是药物首次在病人身上来真实评估其临床效应,大部分新药研发项目在这个阶段无效失败。我们的想法,是通过遗传学的数据,直接观测靶点对人体相关适应症的影响。”
“具体来说,就是拥有某些遗传变异的人,就相当于“先天”使用某种药物,调整了某个基因或蛋白质的表达或功能。没有这样遗传变异的人,就是未使用药物的对照组。如同临床随机对照试验,通过统计学数据可分析出,两组人群在某些疾病风险上是否有所区别。这就是虚拟用药和虚拟临床。”他表示。
要实现这一目标,丹码需要筛选大量遗传学数据中遗传变异对基因和蛋白质的改变,对应到疾病上,从而筛选出药物的靶点方向。
基于此,丹码生物的核心是搭建了INGENUITI®靶标发现平台,开发其独特的大数据运算方法系统,深度挖掘,规范化整理海量公开遗传数据,形成自有数据库;整合这些遗传数据对蛋白,转录表达和功能,以及疾病的影响,运用孟德尔随机化和共定位分析等方法学来判断靶点与疾病的因果关系,并相互印证,挑选出和疾病因果强相关性的靶点进行药物开发。
目前,几条核心管线都是通过这一平台发掘出来的。据邴楠介绍,进展最快的DM919 为靶向MICA/B 蛋白的单克隆抗体,最初就是在INGENUITI®靶标发现平台筛选中显示出MICA/B 蛋白与一系列肿瘤的强相关性,且大多都是PD1反应率相对低的肿瘤类型。
在下一阶段,丹码生物看到的是更广阔的自免疾病,这也是邴楠博士曾长期耕耘的领域。邴楠很明确地表示:“在自免疾病中,用遗传学方法去发现靶点、投入药物研发的逻辑,已经被业界认可。回顾性来看,多数重磅药物出现的靶点和自免疾病之间都有强烈的遗传学关联数据支持。”
自免疾病有80多种,全球最少有10%的人群都有自免疾病,而多数的自免疾病还处在无药可用的情况。通过INGENUITI®平台上,丹码生物团队有信心在多个缺乏有效疗效的免疫疾病中寻找到下一个重磅药物的靶点,和下一个创新型的FIC分子。
对于未来,邴楠的态度也相当开放。他表示,在这几条核心管线之外,还储备多个全球首创靶点,将以内部开发和外部合作两种方式驱动,尽快将靶点转化为药物。
丹码生物的研发模式基于遗传学数据平台,开发FIC的管线,期待丹码以自己独特的研发模式,为创新药物发现的生态做出贡献。