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不止“减肥神药” GLP-1要抢滩下一个百亿美元市场?|聚焦
①以“减肥神药”出圈的GLP-1,或有望率先踏足下一百亿美元市场——NASH;
                ②在业内人士看来,Madrigal的Resmetirom很有可能成为NASH首药,但诺和诺德的司美格鲁肽也难分伯仲;
                ③国产NASH药物研发也在加速推进中,相关药企包括歌礼制药、众生药业、微芯生物等。

《科创板日报》6月18日讯(记者 朱洁琰 编辑 李红晖) 近期,以“减肥神药”出圈的GLP-1,再度受到关注,除“减肥”领域外,或有望率先踏足下一百亿美元市场——NASH。

近日,默沙东宣布,该公司GLP-1R/GCGR双靶点激动剂Efinopegdutide(MK-6024)近期被FDA授予快速通道资格,用于治疗NASH。此外,公司还宣布将在6月21-24日举办的EASL会议上报告Efinopegdutide治疗NAFLD的2a期临床数据。

NASH,即“非酒精性脂肪性肝炎”,因其发病早期症状较少又名“沉默的疾病”,是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的重症类型,而随着时间的推移,NASH可能进展为肝硬化、终末期肝病或需要肝移植。

▌NASH——GLP-1的外延适应症

GLP-1之所以能够作为治疗NASH的药物进入临床试验,是因其与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出,在NASH中能减低肝细胞炎性反应和纤维化。

在NASH主要治疗靶点研发中,GLP-1较为代表的有利拉鲁肽(liraglutide)及司美格鲁肽(Semaglutide)。其中,司美格鲁肽在NASH药物研发领域走在前列。

此前,根据诺和诺德公告,司美格鲁肽在治疗NASH的2期临床中结果积极,在接受最高剂量司美格鲁肽治疗组的患者中,66.7%患者的NASH症状得到消除;在改善患者肝纤维化方面,在接受最高剂量司美格鲁肽治疗的患者中,有5.8%患者肝纤维化出现进展(安慰剂组为21.4%)。

另外,中国药物临床试验登记与信息公示平台显示,诺和诺德(Novo Nordisk)已在中国启动司美格鲁肽用于NASH的3期国际多中心临床试验,试验状态为正在招募中。

国金证券表示,GLP-1正在向前线治疗拓展,并拿下或探索肥胖、NASH、CKD、AD等众多大适应症。

▌新药研发“竞速赛”早已打响

事实上,NASH领域的药物研发早已开启“竞速赛”,非GLP-1路径同样也在奋起直追。

数据显示,目前,全球有超200个处于活跃状态的NASH新药项目在研,其中有超过100个项目处于临床开发及申报上市阶段。目前较为热门的靶点中,除GLP-1R外,还有FXR、FGF21、PPAR、ASK1、THR-β等。

其中,THR-β(甲状腺激素受体-β)激动剂Resmetirom的关注度曾一度超过司美格鲁肽。

“在去年12月,Madrigal Pharmaceuticals的THR-β激动剂Resmetirom就着实在业界火了一把。Resmetirom用于治疗NASH的III期MAESTRO-NASH研究达到主要终点和次要终点,并将在2023年上半年提交NDA。非GLP-1的另一条路径似乎突然间就起来了。”中科院深圳先进院研究员、中科新进公司创始人任培根在接受《科创板日报》记者采访时说。任培根团队研发了全球首款天然可口服的多肽药物候选物,已完成用于治疗NASH和肥胖症的临床前研究。

据悉,公布结果的当日(12月19日),Madrigal股价大涨268%,并连续上涨3日(12月19-12月22日),期间涨幅达349.97%。

在任培根看来,Madrigal的Resmetirom很有可能成为NASH首药,但诺和诺德的司美格鲁肽也难分伯仲。

除了单药,可称为联合机制疗法的例如将GCGR与GLP-1R激动剂联用,也被作为NASH治疗方案中的潜在突破方向。对此,任培根表示,“联合机制疗法有时候可以实现1+1大于2,但也可能会小于2,按照这个逻辑来说,业内对它们的评估通常还是会更谨慎一些。”

“但联合用药确实也是一种选择,例如我们内部就计划尝试将MTL与GLP-1R agonist联用,而不少外部专家也提过这个建议。”任培根说。

国盛证券研报认为,基于NASH广阔的市场空间、企业超高的研发热情以及近期NASH药物研发所取得的突破,未来10-15年预计将有10余种NASH药物获批。

▌国产NASH药物研发加速推进中

根据海外验证的路线,国产NASH药物中有潜力的也依然是THR-β激动剂和GLP-1。

据《科创板日报》记者了解,歌礼制药提前多年布局了针对脂肪酸合成酶(FASN)、甲状腺激素受体-β(THR-β)及法尼醇X受体(FXR)的3款单药及3款固定剂量复方制剂。其中,FASN抑制剂ASC40和THR-β激动剂ASC41已进入Ⅱ期临床。

值得注意的是,歌礼制药THR-β激动剂ASC41进度全球第三,国内第一。

众生药业在NASH领域布局了5个创新药ZSP1601、ZSP0678、RCYM001、RAY001、RAY002。其中,ZSP1601是国内第一个获批临床用于NASH 治疗的小分子创新药物,目前完成Ib/IIa期临床研究。

除了上述两家企业,微芯生物的西格列他钠(Ⅱ期)、正大天晴的TQA3563(Ⅰ期)、石药集团的SYHA1805(Ⅰ期)等同样在开展NASH适应症的研究。

《科创板日报》记者从微芯生物获悉,西格列他钠单药治疗NASH的II期临床试验于2022年3月21日在组长单位北京友谊医院完成首例病人入组,公司期望今年能完成入组。

▌“百亿药”市场尚无药企踏足

德意志银行预测,全球成人NASH发病率高达2%-12%。另据弗若斯特沙利文报告,2020年全球NASH患病人数上升至3.5亿。到2025年全球NASH药物市场将达到107亿美元,并于2030年达到322亿美元,期间复合年增长率为41.8%和24.6%。

尽管NASH药物市场潜力巨大,众多国内外药企争相布局,但时至今日,FDA、 EMA、 NMPA均尚无已批准药物。换言之,目前该病仍几乎无药可医。

事实上,NASH新药临床试验仍存较大难度且失败率高 。有研究者发现NASH是多种风险因素、多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果。异质性、混杂因素的影响和量化评价指标的诊断一致性,都是新药试验需要面临的困难。

除上述因素影响外,国盛证券还指出,NASH新药临床试验失败的原因还包括:从2期到3期,患者群体发生变化;安慰剂效应对研究终点的影响,酒精摄入和代谢状态改变对试验存在干扰等。综上多种因素导致了NASH在实际临床设计与实施中存在种种困难与挑战。

据统计,II期以上NASH新药管线有三分之一失败。

近期,美国生物制药公司Intercept Pharmaceuticals的奥贝胆酸NASH适应证上市申请被FDA推迟。据悉,该药是全球第一个进入III期临床研究的NASH药物,曾被认为有望成为首个获批上市的NASH适应症药物。

2020年10月,辉瑞在三季报中宣布砍掉处于2期临床的治疗NASH的ACC1/2双重抑制剂PF-05221304。临床2期试验结果显示,高剂量的PF-05221304可能会引起高脂血症进而增加心脏代谢疾病的风险,因此限制了该药物的长期使用。

东亚前海证券直指,NASH市场广泛,但病因复杂,研发难度大失败率高,中美尚未有NASH适应症的药物批准上市。

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